Peter Parker (Tom Holland) decide dejar sus heroicidades a un lado durante unas pocas semanas, y sale de viaje por Europa con sus amigos Ned (Jacob Batalon), MJ (Zendaya) y el resto de compañeros de instituto. Pero las vacaciones de verano darán un giro inesperado cuando aparezca Nick Fury (Samuel L. Jackson), que tiene trabajo para Peter.

Después de los sucesos ocurridos en Iron Man (2008), el mundo entero sabe que Tony Stark (Robert Downey Jr.) es el superhéroe enmascarado conocido como Iron Man. Tanto el gobierno, como la prensa y la opinión pública están haciendo campaña a favor de que Stark comparta su tecnología con el ejército, pero el creador de las Industrias Stark se niega a compartir sus secretos por el temor a que sus diseños caigan en manos de personas poco adecuadas y peligrosas.

La trama de la historia sigue girando alrededor del soldado Steve Rogers, que mantiene su alianza con Nick Furia y con la agencia secreta SHIELD, e intenta, además, involucrarse en el mundo moderno. Sin embargo, hay algo que Rogers no se imaginaba: un antiguo camarada suyo, conocido como el Soldado de Invierno, anteriormente Bucky Barnes, es encontrado por fuerzas enemigas en un lago congelado.

Capitán America: Steve Rogers endeble y tímido, quiere ser soldado y luchar por su país, pero por su físico es siempre rechazado hasta que se presente como voluntario para participar en un programa experimental que va a transformarle en un super-soldado vengador con unas descomunales capacidades físicas.

Después de los devastadores eventos ocurridos en Vengadores: Infinity War, el universo está en ruinas debido a las acciones de Thanos, el Titán Loco. Tras la derrota, las cosas no pintan bien para los Vengadores.

Un nuevo peligro acecha procedente de las sombras del cosmos. Thanos, el infame tirano intergaláctico, tiene como objetivo reunir las seis Gemas del Infinito, artefactos de poder inimaginable, y usarlas para imponer su perversa voluntad a toda la existencia. Los Vengadores y sus aliados tendrán que luchar contra el mayor villano al que se han enfrentado nunca, y evitar que se haga con el control de la galaxia.